Fármacos y sueño

La mayor parte de las sustancias farmacológicas que influyen en el sueño se encuentran en alguno de estos dos grupos: hipnóticos, aquellos fármacos que aumentan la cantidad del sueño, y los estimulantes, sustancias que reducen el sueño. El mecanismo de actuación de estos productos es bien conocido.

a.-En el primer grupo se encuentran sustancias tan conocidas como las benzodiacepinas que, aunque inicialmente se utilizaron en los tratamientos contra la ansiedad, son los fármacos hipnóticos más utilizados.

Estas sustancias actúan sobre los receptores del neurotransmisor GABA_A (que se encuentran en muchas regiones del encéfalo). Así, la benzodiacepinas provocan el aumento de las moléculas de GABA que se unen al receptor, lo que produce una entrada masiva de Cl^- y, por tanto, la hiperpolarización postsináptica y la consecuente inhibición neuronal, lo que explica su efecto ansiolítico.

Estos fármacos aumentan la duración del sueño porque incrementan la fase 2 del mismo (mientras que reducen la duración de la fase 4 y del sueño REM).

Aunque la eficacia de las benzodiacepinas a corto plazo es buena, no es aconsejable su utilización prolongada por cuatro razones fundamentales: crean tolerancia al efecto hipnótico, adicción, el cese del tratamiento después de una larga temporada provoca insomnio (lo contrario de lo que se deseaba) y, finalmente, tal y como se ha dicho antes, alteran el patrón del sueño al reducir unas fases y aumentar otras

b.-Los fármacos estimulantes son sustancias como las anfetaminas, la cocaína y los antidepresivos tricíclicos .

Son sustancias que actúan en las sinapsis en las que se liberan catecolaminas, esto es, adrenalina, noradrenalina y dopamina, y lo hacen aumentando la presencia del neurotransmisor en la sinapsis: incrementando la liberación del neurotransmisor y/o bloqueando la recaptación del mismo. Estas sustancias actúan reduciendo el sueño REM o, incluso, haciéndolo desaparecer.

El problema de los estimulantes se centra en sus efectos adictivos y en alteraciones de otra índole como la pérdida del apetito.

Hormonas sexuales y patologías neurales

Los esteroides son unas sustancias del grupo de los lípidos que cumplen funciones muy importantes en los seres vivos. Limitándonos exclusivamente a los que son hormonas hay que indicar que algunas de ellas son producidas en glándulas endocrinas sexuales: testículos y ovarios. Entre los esteroides producidos por los testículos podemos señalar a la testosterona y por los ovarios a la progesterona y el estradiol.

Las hormonas sexuales tienen una función muy importante en un gran número de procesos, entre los que se encuentran los neurales. Ello nos induce a pensar que una modificación, ya sea por exceso o por defecto, de sus concentraciones en sangre es posible que afecte, en algún sentido, a ciertas enfermedades neurológicas.

Uno de los hechos más atrayentes que confirman, en buena medida, lo anterior es que hay diferencias sexuales altamente significativas en lo que se refiere a la recuperación del tejido nervioso como consecuencia de los accidentes cerebrovasculares. Veamos.

En efecto, en ratas se ha demostrado que las neuronas de cierta regiones del hipocampo son más susceptibles de degenerar (utilizando estímulos artificiales) según la fase del ciclo estral en la que se encuentre el animal.

Por otra parte, en humanos, hay estudios clínicos que han puesto de manifiesto que los cambios en las concentraciones sanguíneas de diferentes hormonas sexuales tienen relación con el riesgo de sufrir un infarto cerebral. Se sabe, por ejemplo, que las mujeres premenopaúsicas tienen una menor probabilidad de sufrir un infarto cerebral que los varones de edades similares, lo que se corrobora con el hecho de que cuando las mujeres superan la edad de la menopausia igualan su riesgo de infarto con el de los varones. No obstante, aunque un buen número de estudios señala que la terapia sustitutiva con estrógenos (en mujeres menopáusicas) disminuye el riesgo de padecer un infarto cerebral, también hay investigaciones que indican lo contrario en relación con estas mujeres.

En otro orden de cosas, en las mujeres que padecen ataques de epilepsia hay una correlación negativa entre los niveles sanguíneos de progesterona y el número de ataques epilépticos, esto es, cuanto mayor es la concentración de esa hormona femenina menor es la probabilidad de sufrir un ataque.

Por último, en relación con la enfermedad de Alzheimer, se han publicado varios estudios en los que se ha relacionado la terapia sustitutiva con estrógenos con el menor riesgo de padecer dicha enfermedad aunque, desgraciadamente, cuando se presentan los síntomas de la misma, la utilización de estos esteroides femeninos no tiene efecto paliativo alguno, antes bien, parece que empeoran algunos signos externos de esta patología.

Mecanismos de la barrera hematoecencefálica

La barrera hematoencefálica, de la que nos hemos ocupado en otro lugar, es un obstáculo que tiene una doble característica: por un lado está formada por piezas biológicas y por otro está constituida por moléculas. 

Estrictamente hablando, la barrera hematoencefálica la constituyen las propias células de los vasos sanguíneos. Por ella se impide el intercambio libre de iones y moléculas orgánicas entre el plasma sanguíneo y el tejido nervioso, lo que supone un gran inconveniente a la hora de utilizar fármacos para tratar alteraciones del funcionamiento del sistema nervioso central. Por esto, conocer con detalle la bioquímica, anatomía, fisiología, etc. de la barrera supone un reto que permitirá la adecuada utilización de muchos fármacos.

Es una sola capa que separa las células del tejido nervioso cerebral de la sangre y funciona como barrera porque los capilares que se encuentran en el sistema nervioso central no son iguales que los que se ubican en otras zonas corporales.

En efecto, los capilares del sistema nervioso central están formados por células epiteliales (endoteliales) que carecen de poros y que se encuentran unidas sin dejar hueco alguno: las denominadas uniones estrechas. Además, la superficie de las células endoteliales está cargada negativamente de manera que rechaza las moléculas con la misma carga. Por otra parte son células muy activas metabólicamente, lo que explica el gran número de mitocondrias que poseen y demuestra claramente que los procesos que suceden en estas células suponen un gasto importante de energía.

Esta barrera tiene una serie de características (algunas comunes a muchas células)  que permiten, o no, el paso de ciertas moléculas a través de ella.

a) Por transporte pasivo, sin gasto de energía, ciertas moléculas hidrofóbicas (apolares, esto es, insolubles en agua) pueden atravesar la barrera desde la sangre al cerebro, siempre que su tamaño no sea excesivamente grande.

b) Hay proteínas en la membrana de las células endoteliales que transportan de manera selectiva (una proteína determinada transporta una sustancia concreta) moléculas pequeñas: bases nitrogenadas, monosacáridos, aminoácidos, etc.

c) Otras proteínas impiden la entrada de ciertas moléculas en el cerebro y/o que favorecen la salida de ciertas sustancias desde las neuronas del sistema nervioso central a la sangre, proceso que supone un gasto de energía (transporte activo)

d) La cara externa de la membrana de los capilares cerebrales está cargada negativamente de forma que se puede producir un transporte por adsorción como consecuencia de la unión eléctrica entre ciertas moléculas cargadas positivamente y las de la superficie de la membrana capilar.

e) Hay receptores de determinadas sustancias (leptina, insulina y otras), que se localizan en las células de la barrera hematoencefálica, que pueden también transportar moléculas grandes y pequeñas. 

La línea lateral

En el caso de los peces, además de receptores típicos que podemos reconocer en la mayor parte de los vertebrados, hay otros que, en número muy abundante, se localizan alineados longitudinalmente sobre los flancos del animal, desde la cabeza a la cola, que constituyen el llamado sistema de la línea lateral, también denominado órgano de la línea lateral.

Este órgano es el encargado de la percepción de los movimientos de las aguas y, por tanto, responsable de la orientación de los desplazamientos del animal. Generalmente, la estructura discurre por la parte media de cada uno de los lados del cuerpo y marca una línea (de ahí su nombre) perfectamente visible, única y continua hasta la base de la aleta caudal; excepcionalmente pueden observarse varias cuando no acaba antes de la cola.

El órgano de la línea lateral lo presentan los vertebrados acuáticos, desde los peces más primitivos como la lamprea hasta las larvas de los anfibios y está formado por unos canales de luz estrecha, principalmente longitudinales y rellenos de una sustancia más o menos gelatinosa. En algún pez, en lugar de tubos hay simples surcos cutáneos.

La disposición de los elementos del mismo recuerda al sistema coclear, es decir, al caracol auditivo del resto de los vertebrados. En efecto, la línea lateral está formada por un conjunto de células receptoras provistas de cilios, los neuromastos. Cada neuromasto está constituido por varias células ciliadas sumergidas en un medio gelatinoso que tiene forma de cuña y que se denomina cúpula. Esto supone que los canales discurren superficialmente por la epidermis del animal y conectan con el exterior, de trecho en trecho, por medio de las cúpulas que atraviesan las escamas, hasta ponerse en contacto con el agua.

La importancia de esta disposición radica en que las cúpulas sobresalen tanto que se doblan como respuesta a cualquier cambio mecánico en el agua.  Por tanto, el órgano de la línea lateral informa al pez de la localización de los obstáculos, ya que le permite valorar el efecto que produce sobre la superficie de su cuerpo las ondas que generan otros animales al desplazarse y también le posibilita percibir los reflejos de objetos fijos cuando se mueve el propio animal.

Es evidente que la línea lateral debe mandar la información al sistema nervioso central con el fin de que el animal elabore la respuesta adecuada y reaccione ante lo que sucede en el agua. Por ello, en la cabeza, la línea lateral está inervada por varias ramas del nervio facial y en el tronco hace lo propio el nervio vago y una rama del glosofaríngeo. Además, la línea lateral comunica con los laberintos del oído interno, encargados de la orientación y del equilibrio.

Por último, hay que decir que los sentidos de la audición y del equilibrio en los vertebrados terrestres no son más que modificaciones del órgano de la línea lateral de los peces. 

Dualismo y monismo, mente y cuerpo, clásicos y modernos

Históricamente el cuerpo y la mente son elementos distintos, esto es, el cerebro es considerado como materia constituyente del organismo y la “conciencia”, la “mente”, el “yo”, es tratado como algo distinto: Mente y conciencia no eran de incumbencia de los científicos, eran experiencias ocultas y características de cada persona, subjetivas.

El fundamento de la doctrina dualista es el hecho de considerar la realidad dividida en dos categorías independientes, materia y espíritu, o lo que es igual, valorar a la persona humana como una entidad constituida por un cuerpo material y un alma no física. Es por ello que sólo el cuerpo está formado por materia común. Consecuencia de lo anterior es la búsqueda de la interrelación entre las dos categorías y el intento de explicar la función del espíritu (alma).

René Descates es el primer filósofo que representa nítidamente el dualismo entre cuerpo y alma de una manera paralela a como recientemente lo han hecho científicos de la categoría de John Eccles (1903-1999) —neurobiólogo australiano galardonado, en 1963, con el premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus trabajos sobre las sinapsis neuronales— Nevill Mott (n. 1905) —físico inglés que por sus investigaciones sobre las importantes propiedades de los semiconductores recibió el premio Nobel de Física en 1977—, y Vaduz Salam (n. 1926) —físico paquistaní que recibió el mismo galardón en 1979 por su teoría unificadora de la fuerza electromagnética y la productora de la desintegración beta de los núcleos atómico. La concepción intelectual de estos autores, aunque tiene una estructuración que es, obviamente, más científica, entronca en gran medida con el dualismo cartesiano.

El pensamiento monista excluye lo que tradicionalmente ha sido considerado el problema mente-cuerpo, ya que se basa en el estudio de la realidad unificada, esto es, en considerar a la mente como un fenómeno que es consecuencia de la fisiología y su interacción ambiental. Francis Crick (1916-2004)), premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1962 por sus estudios sobre la estructura molecular del ADN, ha resumido el problema de la siguiente manera: “nuestras mentes (el comportamiento de nuestros cerebros) pueden resultar explicadas por la interacción de las células nerviosas (y de otras células) y de sus moléculas asociadas”. También el monismo ha tenido en el siglo XX importantes valedores; además de Crick podemos citar a Jacques Monod (1910-1976), galardonado con el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1965, por sus estudios sobre el ARN y Steven Weinberg (1933), que compartió sus trabajos y el premio Nobel con el ya citado Salam.

Efectos neurobiológicos del alcohol

Con el tabaco, una de las drogas más consumidas en todo el mundo es el alcohol. La presentación más común de alcohol es en forma de etanol, una molécula de grandes efectos sobre diversos órganos de nuestro cuerpo.

El etanol, en dosis altas, actúa sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina y los de la serotonina. Los efectos de la droga reducen los receptores de glutamato (que es un neurotransmisor excitador), los canales de calcio (el calcio favorece la neurotransmisión) y aumentan los receptores de GABA (que es un neurotransmisor inhibidor). Como resultado se produce una disminución de la transmisión del impulso nervioso (efectos depresores).

Cuando se es dependiente y no hay alcohol, los receptores de glutamato aumentan, de la misma manera que los canales de calcio y, sin embargo, disminuyen los receptores de GABA, esto es, se producen los efectos neurobiológicos opuestos a los descritos antes. Esto parece ser la razón del síndrome de abstinencia.

La dependencia se suele generar en poco tiempo, lo que también sucede con otros depresores del sistema nervioso como son los ansiolíticos como las benzodiacepinas y los barbitúricos. Con estas sustancias, el alcohol presenta tolerancia cruzada, probablemente porque ellas también actúan a través los receptores del GABA.

Además, el alcohol interacciona con muchas otras sustancias que potencian sus efectos depresores. Así, antidepresivos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, etc. potencian los efectos depresores del alcohol.

La exposición aguda a esta droga produce euforia y desinhibición, que parecen ser los responsables de los efectos reforzantes positivos y de que la conducta de ingesta de alcohol se mantenga.

El consumo habitual produce daño cerebral, amnesia, perturbaciones del sueño, estados psicóticos y convulsiones. Se manifiesta en un conjunto de síntomas que suelen llevar una secuencia concreta: una fase inicial de excitación y euforia, acompañada de locuacidad; una segunda fase hipnótica, de alteración motora, del equilibrio, confusión mental, habla incongruente, irritabilidad, mareos, náuseas, etc.; una tercera fase anestésica con pérdida de la conciencia, reflejos y del control de esfínteres, amén de una generalizada falta de tono muscular con problemas respiratorios y coma; finalmente se produce una fase bulbar, en la que se pierden las funciones propias del bulbo raquídeo con la consiguiente parada cardiorrespiratoria y la muerte.

Neurobiología de la cocaína

Es una droga muy adictiva que se administra inyectada, inhalada y fumada. La subida eufórica es mayor cuando se inyecta o se fuma (antes de los 10 minutos) que cuando se inhala (a los 25 minutos aproximadamente). Como en otras drogas, el uso continuado disminuye el tiempo de la subida eufórica y en poco tiempo puede desarrollarse una tolerancia a los efectos de la subida, de forma que muchos adictos buscan las sensaciones euforizantes de la primera administración.

Una de las formas más comunes de conseguir vapores de cocaína es con el crack. La cocaína  se obtiene de las hojas del árbol de la coca, con las que se hace una pasta de la que se obtienen dos formas químicas de la cocaína: hidrocloruro de cocaína y cocaína como tal. El crack es la obtención de la cocaína a partir del hidrocloruro, al que se le se añade bicarbonato sódico, o amoníaco, y agua y se calienta para obtener vapores de cocaína que inhalados hacen que altas dosis de la droga lleguen al cerebro en poco tiempo. Su consumo puede desarrollar psicosis paranoides muy agresivas.

-La cocaína bloquea los canales de sodio y, por tanto, impide la transmisión del impulso nervioso; esto explica el efecto analgésico de la droga.

-También inhibe la recaptación de dopamina, serotonina y noradrenalina, a través del bloqueo de las proteínas transportadoras que realizan estos procesos. Como consecuencia, se incrementa la cantidad de esos neurotransmisores en la sinapsis con la consiguiente estimulación sobre los receptores postsinápticos. Esto contribuye a los efectos euforizantes de la droga.

-La cocaína actúa también en las neuronas presinápticas de las vías mesolímbicas y nigroestriatales, favoreciendo el almacenamiento de dopamina en las vesículas presinápticas. También ejerce su acción uniéndose a los receptores de la serotonina y a los receptores muscarínicos de la acetilcolina.

-La cocaína aumenta la liberación de noradrenalina en las terminaciones simpáticas del sistema nervioso autónomo, lo que lleva a las complicaciones agudas que produce: aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de la presión arterial, incremento de las secreciones salivar, gástrica y pancreática, intensa sudoración, etc.

Por desgracia, ningún tratamiento farmacológico contra la cocaína ha tenido hasta la fecha una buena eficacia. Sin embargo, hay mayores expectativas en los tratamientos de naturaleza psicosocial: comunidades terapéuticas, los tratamientos cognitivo-conductuales, etc. 

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Pío del Río Hortega (1882-1945)

Pío del Río Hortega es, probablemente después de Santiago Ramón y Cajal (1852-1934), la personalidad más destacada de la neurohistología española de todas las épocas.

Nació en Portillo (Valladolid) y en la Facultad de Medicina vallisoletana se licenció en 1905 y, más tarde se doctoró.

Aunque eventualmente ejerció la medicina (fue médico de su pueblo natal), ese trabajo le resultó tan negativo que optó por realizar el doctorado como una especie de “respiro a pulmón lleno”. Su gran interés científico lo constituyó la investigación en el campo de la histología y así, aunque realizó trabajos sobre la histología patológica de las tumoraciones nerviosas, su discípulo Ortiz Picón lo definió más como histólogo que como anatomopatólogo.

En 1913 se traslada a Madrid y trabaja en el Laboratorio de Histopatología del Sistema Nervioso que dirigía Nicolás Achúcarro Lund (1880-1918). Una vez en la capital de España, obtiene una beca para ampliar conocimientos en París y Berlín, pero la Primera Guerra Mundial le obliga a volver a Madrid. Tras el fallecimiento de Achúcarro se hace cargo de la dirección del laboratorio y, en poco tiempo, don Pío hace de él un centro de investigación de gran categoría internacional. Prueba de ello es que grandes científicos se trasladaron a Madrid para trabajar en su laboratorio; es el caso, por ejemplo, del norteamericano Wilder Penfield.

Al iniciarse la Guerra Civil se exilia a Francia donde trabaja como histopatólogo en el Hospital de la Pieté de París; posteriormente marcha a Gran Bretaña para investigar en la Universidad de Oxford (de la que fue nombrado doctor honoris causa). Finalmente, en 1940, como consecuencia de la Segunda Guerra Mundial, va a Buenos Aires y dirige, hasta su muerte en 1945, un laboratorio histológico dependiente de la Institución Cultural Española de la capital argentina.

En el mundo de la ciencia don Pío destacó por la precisión de sus tinciones tisulares. En efecto, fue alterando la tinción de Achúcarro (que utilizaba tanino y plata amoniacal) de tal manera que consiguió realizar importantes estudios de la estructura anatómica de las neuronas y de la neuroglía, desarrollando su famoso método del carbonato de plata amoniacal (1918). Estos métodos de tinción permitieron el descubrimiento de unas células que Ramón y Cajal había llamado tercer elemento o glía adendrítica; los otros elementos eran las neuronas (primer elemento) y la neuroglía (segundo elemento), donde se encontraban formas celulares como los astrocitos de la sustancia gris y los de la sustancia blanca. En efecto, Río Hortega demostró la existencia de dos estirpes celulares diferentes en este tercer elemento: las células de oligodendroglía y las células de microglía.

Además, en la década de los 20, el investigador castellano publicó numerosas investigaciones sobre la morfología y génesis de estas células que le valieron renombre internacional. Así, dos importantes científicos alemanes (Metz y Spatz) ya hablaban en esos años de las “células de Hortega” para designar a la microglía.