Obesidad y la leptina, una esperanza frustrada

En 1950, investigadores del Laboratorio Jackson, en Bar Harbor (Maine), que estaban trabajando con un grupo de ratones encontraron una mutación espontánea de obesos, tan gordos que pesaban tres veces más que los ratones normales. Estos roedores presentaban dos alelos mutantes (ob), eran, por tanto, homocigóticos y se les denominó ratones ob/ob. Era una prueba de que la obesidad tenía, en parte, una base genética.

Varias décadas después, en 1979, aparece en la revista Science un artículo firmado por D.L. Coleman y titulado “Obesity genes: beneficial effects in heterozygous mice” en el que se indica que estos animales comen más y transforman el exceso de nutrientes en grasas con más eficiencia que los ratones normales y además una vez almacenadas, poseen una menor tasa catabólica en el ayuno, esto es, las utilizan más lentamente. 

Un poco después, en 1994, Zhang y col. escriben en la revista Nature un artículo en el que se postula que este gen se expresa solamente en los adipocitos. Encontraron además que ob se localiza en el ratón en el cromosoma 6; el año siguiente se descubrió este gen en humanos y que se encuentra en el cromosoma 7.

El producto del gen ob se denomina leptina (de leptos, delgado). La leptina es una proteína que es segregada a la sangre de forma pulsátil, se transporta en ella unida a proteínas y manifiesta una clara variación circadiana que guarda relación con la ingesta: aumenta durante el día en las personas de hábitos diurnos y disminuye en los ratones, que tienen hábitos nocturnos. Además, esta proteína en los ratones es muy parecida a la humana.

Finalmente vamos a relacionar la leptina con la neurociencia. De entre las diferencias que podemos encontrar entre las personas obesas y las que no lo son, la principal radica en la cantidad de grasa almacenada en el tejido adiposo. Por esto, no es ilógico colegir que, probablemente, hay alguna señal química que desde este tejido envía señales al cerebro que le informan de la cantidad de grasa almacenada. Y esto debe de funcionar bastante bien en la medida que la casi totalidad de los seres vivos investigados, incluidos los de nuestra especie, regulan bastante bien, a largo plazo, el peso corporal. 

Si ha leído atentamente el principio de este artículo habrá deducido que la sustancia en cuestión, la que se envía desde las células grasas, es la leptina, que se puede considerar, en este sentido, como una hormona “antiobesidad”. Lo que se puede demostrar fácilmente cuando a los ratones se les inyecta leptina: adelgazan. Sin embargo, para nuestra especie la leptina no es tan útil para disminuir la obesidad y esto es una pena ya que acabaríamos con esta enfermedad con inyecciones de leptina.

Entonces, ¿qué les sucede a los ratones obesos? Pues que no pueden producir leptina, lo que es concordante con todo lo dicho hasta ahora.

La actuación de la leptina se realiza sobre unas estructuras cerebrales concretas y una de ellas es el núcleo arqueado, una región del hipotálamo. En efecto, en las neuronas del núcleo arqueado hay receptores a los que se acopla la sustancia en cuestión y el resultado es que estas neuronas no segregan una sustancia que se denomina péptido asociado a agouti (PRAG) y otra que es el neuropéptido Y. Estas dos sustancias activan a neuronas de otra región del hipotálamo, el hipotálamo lateral, para que segregue otros dos péptidos diferentes: HCM (hormona concentradora de melanina) y orexina, que tienen una importancia capital en la toma de alimentos. Resumiendo: la leptina se une a neuronas del núcleo arqueado que quedan inhibidas y no liberan ni PRAG ni el neuropéptido Y, y se reduce la ingesta, esto es, se produce la saciedad.

Volvamos a la ineficiencia de la leptina en nuestra especie. Resulta que la mayor parte de las personas con obesidad tienen una alta concentración sanguínea de leptina, por lo que la leptina no es el problema de estas personas, el fallo se encuentra en que no hay receptores de esta hormona, es la “resistencia a la leptina”. Así es, los niveles sanguíneos de leptina en personas normales varían entre 1-15 ng/mL, y las personas  con sobrepeso pueden tener valores superiores a los 30 ng/mL.

Las pocas personas obesas que carecen de leptina resuelven su problema de obesidad con las inyecciones de esta sustancia, pero desgraciadamente son la minoría. Además, y de forma general, podemos afirmar que las mutaciones que afectan a los genes de la leptina, son rarísimas y no explican la incidencia de la obesidad en la población.

Hace pocos días ha aparecido un artículo firmado por científicos del Centro Helmholtz de Múnich, de la Universidad Técnica de Múnich y del Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes  sobre la existencia de un “interruptor” cerebral que controla el efecto de la leptina: la histona desacetilasa 5 (HDAC5). Así, si no existe esta enzima se produce resistencia a la leptina y consecuentemente no hay saciedad y esto puede explicar en gran medida la obesidad pero… habrá que seguir investigando.