Cannabinoides

De la planta Cannabis sativa, se obtiene una serie de derivados a los que denominamos cannabinoides, que se han utilizado desde hace mucho tiempo para la producción de fibras y que han sido consumidos como euforizantes. La planta posee más de 60 sustancias psicoactivas, aunque la de mayor actividad es la delta-9-tetrahidrocannabinol (THC).

Los preparados de la planta, que se fuman, son de tres tipos:
-Marihuana, que se obtiene de las hojas secas y de las flores.
-Hachís, que se consigue de la sustancia segregada por las hojas.

-Aceite de hachís, obtenido mediante destilación.

Los datos existentes señalan que no todas las personas que consumen regularmente cannabinoides, necesariamente se inician en otras drogas pero, por el contrario, todos los que consumen otras drogas han consumido antes de ellas cannabinoides. Esto parece indicar que el consumo de cannabis es un precursor del consumo de otras drogas, por lo que estimula la necesidad de participar preventivamente en la población de estos consumidores.

Hace unos 20 años se descubrió en el cerebro que algunas neuronas tenían unos receptores de los cannabinoides, lo que explicaba el efecto de estas sustancias. Estos receptores abundan en el globo pálido, sustancia negra, hipocampo, cerebelo, etc., regiones que explican gran parte de los efectos de estas sustancias sobre el sistema motor y sobre las capacidades cognitivas y perceptivas.

Si había receptores de estas sustancias, cabía pensar que deberían existir unos cannabinoides endógenos, de la misma forma que había receptores naturales de la morfina porque existían opiáceos endógenos. Así se descubrió un cannabinoide de nuestro organismo: la anandamida.

El consumo de cannabinoides produce euforia y relajación, alteración del sentido del tiempo, risa contagiosa (cuando se consume en grupo), intensificación de las percepciones sensoriales comunes, etc. Su acción en el organismo afecta negativamente a la memoria a corto plazo, habilidades motoras normales, etc.

La enfermedad de Huntington (II)

Es muy importante el hecho de que La enfermedad de Huntington se manifieste hacia los cuarenta años, en la medida que tiene una raíz genética y en que, a esa edad, muchas personas portadoras del gen, pero que no manifiestan la enfermedad, ya han tenido hijos a los que han podido transmitir su gen defectuoso. Y esta es la razón fundamental por la que la patología se mantiene en la población. Dado que es una enfermedad debida a un alelo dominante, bastará poseer el alelo fatal para que se manifieste. Si éste se expresara en la niñez, por ejemplo, las personas morirían antes de dejar descendencia y en pocos años acabaría desapareciendo de la población.

La genética de la enfermedad de Huntington se conoce con bastante precisión y desde 1983 se sabe que es debida a un gen dominante ubicado en el brazo corto del cromosoma 4. Esto quiere decir que sólo se necesita un alelo defectuoso para expresar la patología, o lo que es igual, una persona portadora del alelo responsable de la enfermedad en uno de sus cromosomas 4, tiene una probabilidad del 50% de que alguno de sus descendientes la padezca.

El estudio del gen nos revela que en las personas normales suele haber entre 9 y 35 repeticiones de los nucleótidos CAG, mientras que en los afectados hay entre 42 y 86 (pero pueden llegar hasta las 250) repeticiones de ese trío de nucleótidos. Esto supone que poseer alrededor de 40 repeticiones es estar a las puertas de la enfermedad y, no sería extraño, que algún descendiente por línea directa, en unas pocas generaciones, acabara manifestando el mal de Huntington.

Aunque parece claro que las repeticiones no guardan ninguna relación con la gravedad de la enfermedad, sí que tienen mucho que ver con la edad de su aparición: cuanto más veces se encuentre CAG, antes se manifestará la enfermedad de Huntington.

Todo lo dicho nos permitirá entender fácilmente los estudios que sobre la corea de Huntington se han realizado en diferentes poblaciones. Sabemos que es una enfermedad bastante más rara entre los japoneses, y orientales, que entre los ingleses, y europeos en general. Es cierto que la mayoría de las personas, ya sean japonesas o inglesas, poseen entre 14 y 18 tripletes repetidos, sin embargo, hay muchos más europeos que tienen de 25 a 30 repeticiones que orientales.

Los conocimientos actuales sobre esta dolencia han permitido desarrollar un test presintomático (antes de que aparezcan las señales de la corea) y de tipo directo, es decir, sin que sea necesario realizar un estudio familiar. Este test tiene su fundamento en el conocimiento del número de tripletes CAG en los individuos de riesgo, los emparentados con personas afectadas. Recuerde que el análisis del ADN indica que si una persona tiene menos de 35 repeticiones de CAG no desarrollará la enfermedad, que la repetición de, por ejemplo, 80 CAG implica que uno tiene encima la espada de Damocles y que, por otra parte, estadísticamente, si posee 100 repeticiones de este triplete manifestará el mal de Huntington antes que el de 80. No obstante, hay que pensar que si una persona sospecha que a los 35 ó 40 años va a padecerla, el análisis genético es posible que le plantee una dicotomía entre la ética, para no tener hijos, y el tormento psicológico que le puede ocasionar saber que, en pocos años, va a sufrir una enfermedad sin curación posible. El hecho es que, en la actualidad, más del 50% de los familiares de los enfermos con el mal de Hungtington no quieren conocer cuál es su situación respecto del gen, prefieren vivir en la ignorancia.

La enfermedad de Huntington (I)

Una de las enfermedades con una base genética mejor conocida es la que produce un trastorno motor que se expresa con contorsiones, muecas y giros semejantes a los que se pueden producir danzando; por esta razón, a este síndrome se le denomina corea de Huntington, porque corea significa baile, danza.

La enfermedad, que afecta a una de cada 10000 personas, no tiene curación y cursa con manifestaciones como movimientos involuntarios e incontrolados, desarreglos psíquicos y una perdida de las funciones intelectuales que terminan en demencia. La enfermedad fue descrita en 1872, por George Hungtington, médico de Ohio, sobre la base de los historiales clínicos que su padre y abuelo, también médicos, habían observado en una familia de Long Island. Llamó a la enfermedad “Corea Hereditaria”.

Los primeros síntomas se manifiestan en un deterioro físico, intelectual y emocional. En efecto, no es raro que, inicialmente, aparezcan signos de agitación nerviosa, tics, movimientos, llamativos. Estas señales se van haciendo progresivamente más patentes y terminan por general problemas al hablar, deglutir o caminar. Intelectualmente, suele apreciarse una disminución de la memoria a corto plazo, de la capacidad para afrontar situaciones novedosas, organizar tareas, etc. Por último, emocionalmente, pueden expresarse señales evidentes de apatía, irritabilidad, depresión, etc. La enfermedad irá progresando hasta acabar con el paciente por alteraciones colaterales al mal: cardíacas, respiratorias, inmunológicas, o de otra índole.

Desde mediados de los años 90 sabemos que el gen se expresa, en este mal, en una proteína anómala, denominada huntingtina, que se produce en todas las partes del encéfalo, aunque su efecto indeseable sólo se limita a unas determinadas regiones cerebrales. En efecto, las autopsias realizadas a fallecidos por esta patología han puesto de manifiesto que se produjo una degradación considerable del cuerpo estriado y de la corteza cerebral. Por otra parte, la enfermedad se suele presentar asociada a una sustancia neurotóxica, el ácido quinolínico.

¿Pero cómo se manifiesta la corea de Huntington? En el año 2000, un grupo de investigadores informó a la comunidad científica de unos experimentos, realizados in vitro, con células a las que se había insertado, mediante técnicas de ingeniería genética, el gen anómalo responsable de la enfermedad. En ellos ponían de manifiesto que la huntingtina normal era una especie de “proteína salvavidas de las neuronas”. Estudios posteriores de Elena Cattaneo y su equipo de investigación de la Universidad de Milán, demostraban claramente la relación entre la proteína responsable de la enfermedad de Huntington y una sustancia que tiene una importancia trascendental en la supervivencia de la neuronas del cuerpo estriado: el factor neurotrófico derivado del cerebro. La síntesis de esta sustancia es favorecida por la huntingtina normal, la indeseable no estimula la formación del citado factor.

Podemos concluir, pues, que la presencia del gen de la enfermedad produce una proteína que realiza una doble función no buscada: por un lado es tóxica para las neuronas, por otro impide la formación de un factor de crecimiento fundamental para una zona cerebral.

La importancia de la barrera hematoencefálica

Hace más de un siglo, el científico polaco Paul Ehrlich (1854-1915) realizó un descubrimiento excepcional: al inyectar una sustancia de color azul en el torrente circulatorio de una animal, todas las células del mismo se tiñeron de azul, excepto el encéfalo y la médula espinal. No obstante, si ese colorante se introducía en los espacios intracerebrales (los ventrículos cerebrales), el colorante aparecía en todo el sistema nervioso central. Esta experiencia demostraba claramente que hay una especie de separación entre la sangre y el líquido intercelular cerebral.

En la sangre hay muchas sustancias tóxicas que no deben ponerse en contacto con las neuronas del sistema nervioso central, ya que este hecho provocaría un funcionamiento incorrecto del mismo. La muralla que impide esto es la llamada barrera hematoencefálica, que es consecuencia de la estructura característica de los vasos sanguíneos cerebrales. Y es que las células que forman las paredes de los vasos, a diferencia de lo que sucede en el resto del cuerpo, se encuentran tan íntimamente unidas que muchas moléculas que discurren disueltas en el plasma sanguíneo no pueden salir de los capilares. Otras, como por ejemplo la glucosa, son capaces de atravesarlos mediante procesos de transporte activo (con gasto de energía).

Esto tiene muchas ventajas de acuerdo con el funcionamiento normal de una persona, sin embargo, supone un bloqueo a la hora de utilizar medicamentos que deben llegar al sistema nervioso central. Veamos.

La enfermedad de Parkinson es una patología que se debe al déficit del neurotransmisor dopamina en una determinada región cerebral. El sentido común parece indicar que si falta esta sustancia bastará administrarla para que los parkinsonianos se curen. Sin embargo, y desgraciadamente, nada más lejos de la realidad: la dopamina no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.

Finalmente, hay que indicar que no todas las partes del encéfalo tienen una barrera hematoencefálica que actúa con igual intensidad, es decir, hay zonas en las que las sustancias atraviesan las paredes de los capilares sanguíneos más fácilmente que otras. Por ejemplo, hay pequeñas regiones del encéfalo que carecen de esta muralla y que se caracterizan por tener una densidad de capilares marcadamente superior a la de los tejidos adyacentes. Como ejemplos de estas regiones del encéfalo podemos citar la neurohipófisis y la glándula pineal.

La importancia del dolor

Cuando sentimos algún dolor hacemos lo posible para que desaparezca y tomamos un analgésico. Esto hace que esa especie de desasosiego que crea el dolor se extinga. Cabe preguntarse, entonces, y sólo desde el punto de vista biológico, ¿hay alguna razón que haga bueno tener dolores?
Los receptores sensoriales más sencillos son las terminaciones nerviosas libres, es decir, las terminaciones neuronales que carecen de estructuras especializadas y que detectan los cambios de temperatura y el dolor.
Supongamos por un momento que no nos duele la fractura de un hueso importante como la tibia. Entonces, la ausencia de dolor nos permite seguir moviéndonos de manera que, en poco tiempo, la fractura astille el hueso haciendo que la recuperación sea imposible. En el mismo sentido podíamos hablar de las molestias estomacales que se producen cuando uno abusa de las comidas picantes, antiinflamatorios, etcétera. Si no nos fastidiaran, seguiríamos tomándolos y, finalmente, nos provocarían una úlcera más o menos irreparable.
Estudios científicos sobre el dolor nos han proporcionado información de un caso excepcional que, por sí solo, nos da una idea bastante exacta de lo que supone el dolor. Era una mujer que presentaba insensibilidad al mismo, de manera que siendo muy pequeña se había arrancado la punta de la lengua de un mordisco y había tenido importantes quemaduras en las piernas al arrodillarse encima de un radiador para mirar por la ventana. Además, cuando se le aplicaban estímulos dolorosos no respondía normalmente, con respuestas que incrementaran la presión arterial o el ritmo cardiaco. El caso es que llegó a presentar patologías importantes en las articulaciones de la cadera, rodillas, etcétera, que fueron atribuidas a la ausencia de dolor en esas estructuras: como no percibía dolor realizaba determinados movimientos que acabaron produciéndole las lesiones. Falleció a los veintinueve años debido, entre otros problemas, a numerosas patologías en su piel y en sus huesos.
En consecuencia, aunque parezca paradójico y contradictorio, es necesario tener dolor porque es fundamental para la supervivencia.

La “interpretación” de las intensidades de las señales nerviosas

Lo que llega a mi corteza cerebral auditiva es semejante a lo que llega a la porción olfativa o gustativa, esto es, es siempre un impulso nervioso. Cabe preguntarse, entonces, cómo se traducen las diferentes intensidades del sonido, gustativas u olfativas. Limitémonos al caso del sonido.
La información que llega al sistema nervioso central puede ser traducida según dos criterios: la frecuencia de impulsos que produce el estímulo o el número de neuronas que responden al mismo.
El código de frecuencia se refiere al hecho por el cual según aumenta la intensidad del estímulo, también se incrementa el número de potenciales de acción que una neurona sensitiva transmite. No obstante, hay que tener en cuenta que por una neurona no pueden circular más de unos 12000 impulsos por segundo, lo que implica que, por encima de un determinado nivel de intensidad, el número de potenciales de acción que viaja por una célula nerviosa no aumentará. Si imaginamos que un estímulo de intensidad 6 genera 100 potenciales de acción en una neurona y otro de intensidad 15 produce 600 y las dos señales son descodificadas en nuestra corteza cerebral, en el primer caso será percibida con menos intensidad que en el segundo.
Por otro lado, sin excluir la codificación precedente, hay un segundo código de señales que le sirve a nuestro cerebro para traducir la intensidad de los estímulos: el código poblacional, esto es, el número de neuronas que responden a un determinado estímulo: según aumenta la intensidad del mismo más neuronas descargan. Este código de traducción se basa en que las neuronas tienen umbrales diferentes de respuesta, lo que supone que unas descargan a una determinada intensidad y otras lo hacen a intensidades mayores o menores que las anteriores. Todo esto hace que un estímulo de una determinada intensidad puede afectar a 10 neuronas y otro de intensidad superior implique a 35 y las señales nerviosas, cuando lleguen al cerebro, serán traducidas como menos y más intensas respectivamente.En resumen, la información será traducida en intensidad según el número de impulsos que, en la unidad de tiempo, llegan al sistema nervioso central por una determinada neurona y según el de neuronas que transmiten información.

Los impulsos nerviosos de los diferentes circuitos

En primer lugar hay que decir que no hay ninguna diferencia entre los impulsos nerviosos que viajan por las neuronas, ya sea una neurona que parte del ojo, o una que es estimulada por una sustancia corosiva, etc. En efecto, lo que discurre por los axones son potenciales de acción (impulsos nerviosos), todos iguales. Dicho de otra forma, viendo el potencial de acción que se propaga por un axón de cualquier neurona, no podemos saber si pertenece a un circuito visual, olfativo o doloroso.
Toda la información procedente de los órganos de los sentidos llega a la corteza cerebral, donde será “traducida” o “interpretada” en función de la zona donde llegue el impulso nervioso. Así, los que terminan en una región concreta de la corteza occipital son interpretados como señales visuales y aquéllos que llegan a la corteza temporal son traducidos como sonidos.
Otra importante conclusión de lo anterior es la siguiente: si estimulamos con una señal luminosa un receptor gustativo, por ejemplo, es evidente que no se excitará, lo que supone que los receptores sólo son capaces de responder a un estímulo adecuado. Así que si un determinado receptor fuera estimulado por dos formas de energía muy diferentes, la información que percibiríamos sólo sería la que tradujera nuestra corteza cerebral. Hay un ejemplo muy claro que te permitirá entender este concepto.
Los receptores visuales son estimulados ante señales luminosas de diferente intensidad, color, etcétera. Ahora bien, si cerramos los ojos y nos los apretamos, estos receptores son también estimulados por la presión. Como resultado se generan impulsos nerviosos que viajan por las correspondientes vías hasta llegar a la corteza cerebral, que traducirá esas señales nerviosas como sólo ella sabe hacerlo, es decir, con luces, colores... Son los fosfenos que aparecen en los tebeos cuando un personaje recibe un gran golpe y se queda “viendo las estrellas”.

La narcolepsia como enfermedad de los circuitos del sueño

Las personas que padecen narcolepsia, en los países occidentales entre el 0,2 y el 2,6 por 1000 de la población, se duermen en situaciones que les pueden resultar peligrosas. Y es que este trastorno, que suele iniciarse en la adolescencia o en la juventud, se caracteriza por una somnolencia permanente que desemboca en sueños que hacen que los afectados puedan caer desplomados en cualquier situación, incluso haciendo deporte. Aunque los problemas que tienen con el sueño los alivian con una siesta pequeña, rápidamente vuelven a presentar somnolencia.
En condiciones normales las personas tenemos dos etapas del sueño: el sueño REM (que corresponde a las siglas inglesas de movimientos oculares rápidos) y el sueño no-REM. Hay que tener en cuenta que cuando se habla de sueño no se corresponde con lo que en el lenguaje habitual llamamos soñar, es decir, durante la vida o estamos en una situación de sueño o en vigilia, esto es, despiertos; cuando "soñamos" tenemos ensueños.
En el sueño no-REM los músculos tienen cierto grado de contracción, pero se encuentran relajados, la ventilación pulmonar es regular, el consumo energético del cerebro se reduce considerablemente, el electroencefalograma muestra unas características que le son peculiares, etc.
En el sueño REM se producen unos espectaculares movimientos oculares (que dan nombre a esta fase del sueño), una ventilación pulmonar bastante irregular, de la misma forma que es irregular el ritmo cardíaco; además, el consumo energético del cerebro es muy alto, suele ser mayor que el que se manifiesta en la vigilia, y presenta un electroencefalograma muy parecido al de las personas que se encuentran despiertas; además, en esta fase se suelen producir los ensueños. Por último, en el sueño REM se produce la pérdida del tono de los músculos de la espalda y piernas que intervienen en la postura.
Las personas normales tienen unos ciclos de las dos fases del sueño que son alternantes: se inicia el descanso con una fase no-REM, que dura unos 90 minutos, a la que sigue una fase de sueño no-REM de escasa duración. Este ciclo se repite unas cuatro veces a lo largo de la noche. Un narcoléptico, sin embargo, inicia su sueño con la etapa REM
Un narcoléptico no suele dormir mucho más que una persona que no lo sea, lo que le sucede es que presenta episodios inapropiados de sueño de forma que se quedan dormidos en cualquier situación. Además muestran cataplejía, o lo que es igual, tienen pérdidas del tono muscular estando despiertos y, muy frecuentemente, por razones emocionales. Además, suelen tener parálisis del sueño, es decir, la imposibilidad de moverse al despertarse o al quedarse dormidas y alucinaciones hipnagógicas, que son unos ensueños durante la vigilia.
En los humanos hay circuitos del cerebro y médula espinal que actúan de manera que impiden el movimiento durante el sueño. Sin embargo, en las personas que padecen de narcolepsia, estos circuitos neuronales, en los ataques de cataplejía, entran en funcionamiento en un momento inadecuado y como consecuencia se pierde la postura debido a la pérdida del tono muscular. La amígdala es una estructura cerebral (recuerde que hemos dicho que los ataques suelen producirse por razones emocionales) que está afectada por neuronas que la estimulan y por otras que impiden su funcionamiento. Si estas neuronas inhibitorias no funcionan, la amígdala aumenta su actividad con una región del puente que conecta con el locus coeruleus (del tronco del encéfalo) inhibiendo su funcionamiento. Esta última estructura, en buena medida, controla la actividad muscular y, si no está activa, se pierde el tono muscular y el narcoléptico se cae.

Fisiología de la unión neuromuscular

Las neuronas responsables del movimiento, que terminan en unas células musculares, se denominan motoneuronas o neuronas motoras. Las que conectan con las fibras musculares se denominan motononeuronas a y contactan con ellas de manera similar a como lo hacen dos neuronas, mediante una sinapsis. Esta unión especial que se establece entre el botón terminal de una motoneurona y la membrana de la célula muscular se denomina unión neuromuscular.
Es necesario advertir que aunque la mayor parte de las fibras musculares está inervada por una sola motoneurona, cada axón de estas células nerviosas suele establecer sinapsis (uniones neuromusculares) con diversas fibras musculares.
El neutrotransmisor que liberan estas neuronas es siempre acetilcolina que se acopla a una proteína de las células musculares que actúa como receptor. La unión de las moléculas de este neurotransmisor a sus receptores produce finalmente la contracción de la misma.
Hay una enfermedad de carácter autoinmune que le ayudará a comprender la unión neuromuscular: la miastenia grave. En las enfermedades autoinmunes el organismo, que debería reconocer como propias todas las proteínas que lo constituyen no lo hace y, por ello, produce anticuerpos que neutralizarán las proteínas que han provocado esta respuesta. En este caso se trata de la proteína que forma un tipo de receptor de la acetilcolina (el receptor nicotínico). Una persona con esta enfermedad produce anticuerpos "anti-receptornicotínico" que se acoplarán a los receptores de la acetilcolina y, consecuentemente, evitarán la unión del neurotransmisor. Como consecuencia, la respuesta de las células musculares será menor de lo normal.
Los indios de América del Sur han usado durante mucho tiempo una cierta especie de enredadera, de la que hacían un extracto con el que untaban las flechas para cazar animales o... para matar enemigos: el curare. La razón de ser de esta sustancia se encuentra en el hecho de que es un bloqueante de los receptores nicotínicos, ya que es capaz de unirse a ellos e impedir la acción del verdadero neurotransmisor, la acetilcolina. En consecuencia, el curare impide la actividad de las células musculares y, por tanto, éstas no se contraen y el animal muere por parálisis respiratoria.

Daños neuronales

La lesión de las células nerviosas puede provocar, al menos, tres respuestas muy diferentes que no suponen necesariamente la muerte celular. Y es que la sección de un axón puede ocasionar la degeneración y muerte neuronal, pero también es posible que se regenere o que neuronas adyacentes a las lesionadas realicen funciones que antes no hacían. Veamos.
En los invertebrados, y en muchos vertebrados inferiores, la regeneración neuronal después de una lesión se produce con mucho más éxito que el que se da en los mamíferos. Si precisamos un poco más, vemos que la regeneración en estos últimos no se realiza en las neuronas del sistema nervioso central y es muy aleatoria en las del periférico.
No obstante, es posible que se produzca una reorganización neuronal, es decir, que neuronas que antes de la lesión cumplían una determinada función, después de ella asuman otra diferente. Aunque hay muchas experiencias, realizadas evidentemente con animales, bastará un ejemplo. En trabajos con roedores, unos científicos demostraron que cuando se seccionaban las neuronas motoras que controlaban los músculos de los bigotes (vibrisas) del animal, después de unas pocas semanas el área de la corteza motora que era responsable del movimiento de los mismos, participaba ahora en el movimiento de ciertos músculos faciales, es decir, había adquirido una función diferente a la original: se había reorganizado.
¿Por qué se regeneran más difícilmente las neuronas del sistema nervioso central que las del sistema nervioso periférico?
Parece claro que si las neuronas del sistema nervioso central suelen degenerar y morirse como consecuencia de una lesión y las que forman los nervios periféricos poseen cierta capacidad de regeneración, es porque estas últimas, quizá, tienen una fisiología más adecuada para la regeneración, es decir, poseen un funcionamiento que las hace más susceptibles de recuperar su actividad.
Sin embargo, las cosas no son como parecen. En efecto, Goldberg y Barres en el año 2000 trasplantaron neuronas del sistema nervioso central a zonas del sistema nervioso periférico y el resultado fue que se regeneraron, lo que no sucedía cuando las neuronas se trasplantaban en la dirección contraria. Esto supone que en el sistema nervioso periférico hay “algo” que favorece la regeneración neuronal y este “algo” no existe en el ambiente del sistema nervioso central.Si nos fijamos en las neuronas de estas dos zonas vemos que los axones en el sistema nervioso periférico están envueltos por células de Schwann (con mielina) que producen sustancias neurotróficas, es decir, moléculas nutritivas que estimulan el crecimiento de los axones. Por el contrario, las neuronas del sistema nervioso central poseen unas células de glía, denominadas oligodendroglía, que aportan también la mielina, pero que no liberan sustancias químicas que favorecen la regeneración neuronal, antes al contrario, sueltan al medio moléculas que la impiden