Bioquímica y neurociencia del síndrome X-frágil

El síndrome X-frágil (SXF), menos conocido con el nombre de síndrome de Martin & Bell —J. Purdon Martin y Julia Bell describieron la patología en 1943—, es un trastorno neurológico cuyo resultado biológico es un importante deterioro cognitivo y un comportamiento anómalo. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a genes, después del síndrome de Down.

El nombre es consecuencia del hecho de que en los pacientes a los que se les realiza un estudio cromosómico se observa que el cromosoma X, en la manipulación que se realiza en el laboratorio, se fragmenta con relativa facilidad, lo que no implica que en las personas este cromosoma tenga fragilidad alguna.

Las personas con el SXF suelen ser de cara alargada, orejas grandes, presentan hiperextensibilidad de los dedos, pie plano, retardo en el lenguaje, testículos también grandes desde la adolescencia, etc. No es demasiado raro que los niños con esta patología sean diagnosticados como sujetos de otras alteraciones de naturaleza neurológica:  síndrome de Prader Willi, síndrome de Tourette, etc.

Se presenta con más frecuencia en los varones (1 de cada 4000 varones) que en las mujeres (1 de cada 8.000 mujeres).

Se ha demostrado que esta patología es debida a la ausencia de la proteína FMRP1: acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1, retraso mental de tipo 1 ligado al X (cromosoma X).

La causa radica en una mutación que aumenta el triplete CGG de una región no traducible del gen FMR1. En las personas normales esta región suele presentar entre 6 y 50 repeticiones CGG, mientras que las que poseen el síndrome tienen entre 200-1000 repeticiones de ese triplete. Lo que parece claro es que un incremento por encima de las 200 repeticiones produce una metilación de esta zona cuyo resultado es la inactivación del gen FMR1 y consecuentemente el gen no se transcribe ni, obviamente, se traduce a proteína, es decir, las personas con esta patología carecen de la proteína FMRP1.

¿Qué hace la proteína FMRP1? Básicamente es una reguladora de la actividad de otros genes: es una proteína que controla la expresión de genes. En efecto, es interesante hacer notar que se han identificado alrededor de 500 moléculas diferentes de ARNm (resultado de la transcripción de genes) sobre los que puede actuar la FMRP1 y, desde el punto el aspecto neurocientífico, más de la mitad de los ARNm están relacionados con la fisiología de la sinapsis, lo que por sí solo es más que suficiente para explicar los problemas neurológicos de estos pacientes. Así, por ejemplo, la proteína FMRP1 es clave en la traducción de la proteína precursora amiloide, responsable de la enfermedad de Alzheimer.

En 2001 se describió por primera vez el llamado síndrome de temblor-ataxia relacionado con X-frágil, conocido como FXTAS (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome). Se trata de un problema neurológico que se manifiesta en una ataxia cerebelosa y temblores, disfunción del sistema nervioso autónomo, parkinsonismo, problemas cognitivos, etc., que se inicia más allá de los 50 años siempre que las personas padezcan entre 50 y 200 repeticiones CCG en el gen FMR1.

Las personas FXTAS presentan los llamados inclusion bodies (cuerpos de inclusión), esto es, tienen inclusiones intranucleares de ubiquitina en las neuronas y los astrocitos de muchas regiones cerebrales. La ubiquitina es una proteína que controla las ciclinas que a su vez también afectan al ciclo celular y, por eso, no es extraño que el gen que controla la ubiquitina-1 se encuentre en lesiones relacionadas con enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer y la de Parkinson.